Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (порошок или компактная масса) белого цвета.Состав
1 фл.
оксалиплатин 50 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 450 мг.Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.
Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.Фармакокинетика
In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2 ч после введения в дозе 130 мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся почками.
Биотрансформация in vitro является результатом неферментативного распада, и нет никаких доказательств, что оксалиплатин метаболизируется посредством цитохрома Р450. Оксалиплатин подвергается экстенсивному метаболизму, при этом препарат не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы после 2-х часовой инфузии. Некоторые цитотоксические продукты распада оксалиплатина, в т.ч. монохлор-, дихлор- и квадро-диаминоциклогексан платины обнаруживаются в плазме крови вместе с неактивными конъюгатами в более поздние сроки исследования.
Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Влияние нарушения функции почек на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин вводилив дозе 85 мг/м2 в контрольной группе с нормальной функцией почек (КК более 80 мл/мин), у пациентов с незначительным (КК от 50 до 80 мл/мин) и умеренным нарушением функции почек (ККот 30 до 49 мл/мин); и в дозе 65 мг/м2 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). Было выявлено, что выведение оксалиплатина значительно коррелирует с КК. Почечный клиренс платины был снижен у пациентов на 30%, 65% и 84% при легком, умеренном и выраженном нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.Побочные действия
По данным ВОЗ нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (? 1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гранулоцитопения, гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения, нарушение вкуса; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.
Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов). В большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).
На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.
Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; нечасто - ототоксичность; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва, неврит глазного нерва, глухота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко - фиброз легких, интестинальные заболевания легких, иногда с развитием летального исхода.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита, повышение уровня ЩФ, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - диспепсия, икота, гастро-эзофагеальный рефлюкс, кровотечение из ЖКТ (в т.ч. из прямой кишки); нечасто - кишечная непроходимость, паралетический илеус; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита, панкреатит; очень редко - облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в т.ч. печеночная пурпура, узловая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, что клинически может проявляться в виде признаков портальной гипертензии и/или увеличением активности "печеночных" трансаминаз.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания, повышение концентрации креатинина в плазме крови; очень редко - гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный (канальцевый) некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.
Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто - обезвоживание; нечасто - метаболический ацидоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, повышение АД, "приливы" крови к лицу.
Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как кожная сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.
Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, астения.Особенности продажи
рецептурныеПоказания
— адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом;
— диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с 5-фторурацилом/кальция фолинатом);
— рак яичников (в качестве второй линии терапии).Противопоказания
— миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100 000/мкл;
— периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
— выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
— беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— детский возраст;
— повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентампрепарата.
С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, редких наследственных формах непереносимости лактозы, дефиците лактазы или нарушении всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе содержится лактоза).
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять препарат Оксалиплатин-Эбеве при беременности.
Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты оксалиплатина. Поэтому не следует назначать оксалиплатин беременным женщинам.
Неизвестно проникает ли оксалиплатин в грудное молоко, поэтому во избежание потенциального токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Изменения режима дозирования у больных со слабой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет
Применение при нарушениях функции почек
Не следует применять препарат у пациентов с выраженным нарушением функции почек. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории пациентов может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте.
Применение у пожилых пациентов
Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с 5-фторурацилом).Лекарственное взаимодействие
Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой не отмечалось.
При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.
При однократном в/в введении оксалиплатина в дозе 85 мг/м2, непосредственно перед введением 5-фторурацила, никаких изменений сывороточных концентраций 5-фторурацила не наблюдалось.
Фармацевтическое взаимодействие
Препарат фармацевтически несовместим со щелочными растворами и растворами, содержащими хлориды.
Не следует смешивать с щелочными лекарственными препаратами или растворами, в особенности с фторурацилом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и с другими активными веществами в виде солей трометамола.
Дозировка
Оксалиплатин-Эбеве назначают только взрослым в виде в/в инфузии в течение 2-6 ч. Гипергидратации при применении препарата не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила. Адъювантная терапия колоректального рака - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес). Лечение метастазирующего колоректального рака - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом. Лечение рака яичников - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Повторные введения Оксалиплатина-Эбеве производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50000/мкл. Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл), проведение следующего курса откладывают до восстановления нормальных лабораторных показателей. При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) дозу препарата Оксалиплатин-Эбеве при последующих введениях следует уменьшить с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения. Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию Оксалиплатина-Эбеве следует проводить в течение 6 ч. При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза Оксалиплатина-Эбеве должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 (при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м2 (при адъювантной терапии). При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, препарат Оксалиплатин-Эбеве должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. При развитии стоматита и/или мукозитов 2-й и более степени токсичности, лечение препаратом Оксалиплатин-Эбеве должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени. Пациенты с нарушением функции почек Не следует применять препарат у пациентов с выраженным нарушением функции почек. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории пациентов может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Изменение режима дозирования у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет. Пожилые пациенты Не требуется коррекции режима дозирования при применении оксалиплатина у пациентов в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с 5-фторурацилом). Правила приготовления и введения раствора При приготовлении и при введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий. Препарат перед применением растворяют в воде для инъекций или в 5% растворе декстрозы, получая раствор с концентрацией 5 мг/мл оксалиплатина (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг 20 мл растворителя). Восстановленный таким образом препарат тут же разбавляют 250-500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 200 мкг/мл до 700 мкг/мл; при этом 700 мкг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м2. Для приготовления раствора препарата следует применять только рекомендованные растворители. Нельзя применять препарат неразбавленным. Нельзя использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) 0.9% раствор натрия хлорида и другие солевые растворы. Не следует смешивать в одной емкости и назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе). Оксалиплатин можно назначать совместно с инфузиями кальция фолината. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузии. Кальция фолинат для проведения инфузии следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы. Раствор препарата для инфузий рекомендуется применять сразу же после приготовления. Восстановленный раствор для инфузии остается стабильным 24 ч при комнатной температуре (не выше 25°С). Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. В случае экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить.